Título: Transporte de hemo en Trypanosoma cruzi. Qué hemos aprendido y qué es todo lo que nos falta saber
Disertante: Dra. Julia A. Cricco
Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR) CONICET-UNR
Resumen:
El Trypanosoma cruzi, parásito responsable de la enfermedad de Chagas, presenta requerimientos nutricionales para diferentes metabolitos entre los que se encuentra el grupo hemo. Con respecto a este cofactor esencial para organismos aeróbicos, T. cruzi carece de las enzimas necesarias para su síntesis, sin embargo, presenta diferentes hemo-proteínas que cumplen funciones relevantes en el ciclo de vida del parásito (por ejemplo, los citocromos de la cadena respiratoria mitocondrial).En nuestro laboratorio estudiamos cómo T. cruzi puede acceder a la cuota de hemo necesaria para su supervivencia, los mecanismos que ha desarrollado para utilizarlo convenientemente y para evitar los efectos citotóxicos que puede generar una acumulación excesiva o desregulación de la homeostasis del cofactor. Nuestros resultados han demostrado que T. cruzi es capaz de monitorear la concentración intracelular de hemo por un mecanismo aún no descripto, de incorporar hemo en los estadios replicativos de su ciclo de vida, de regular su homeostasis a través del control de la importación del cofactor. En esta delicada orquesta, la proteína TcHRG (previamente denominada TcHTE, Merli, 2016 y Pagura, 2020) cumple un rol esencial y su nivel de expresión y acumulación (ARNm y proteína) dependen del estado de la concentración intracelular de hemo. Además, este comportamiento es independiente de la fuente de hemo utilizada ya que su respuesta es similar cuando se utiliza hemina (como hemo libre) o hemoglobina en cultivos axénicos de epimastigotes (Tesis doctoral de E. Tevere, en curso). Recientemente, a través de un ensayo de transcriptómica masiva, hemos identificado diferentes genes que responden a hemo de la misma manera que TcHRG, entre ellos el que codifica para una proteína novel que es capaz de unir hemo y podría cumplir un rol en la distribución intracelular o en la protección contra los efectos citotóxicos (trabajo en preparación).En síntesis, nuestro trabajo a lo largo de 15 años nos ha permitido profundizar el conocimiento sobre aspectos esenciales para la sobrevida y proliferación de T. cruzi. Demostramos que es capaz de incorporar hemo en los estadios replicativos de su ciclo de vida, y que esta actividad está regulada en función de la disponibilidad intracelular del cofactor. Qué, si bien no produce hemo, puede sintetizar hemo A que es cofactor del complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial (citocromo c oxidasa). Qué, la regulación fina de la importación de hemo estaría dirigida por la proteína TcHRG, independientemente de la fuente de hemo utilizada. Qué, otras actividades relevantes estarían finamente reguladas por el estado de la concentración de hemo intracelular. La interrupción o inhibición del proceso de transporte, distribución y utilización de hemo son esenciales para la proliferación de T. cruzi. La identificación de proteínas nóveles, no conservadas en el hospedador mamífero, que cumplan un rol relevante en estas funciones nos permitirían identificar posibles blancos moleculares para el diseño de fármacos para tratar la enfermedad de Chagas.
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